沙龙干货 | 紧急状态下的药物研发要素探讨——以新冠病毒肺炎药物研发为例
导读
亦弘商学院第21期沙龙围绕“紧急状态下的药物研发要素探讨”线上召开，围绕新冠病毒感染疾病特点，就紧急状态下药物研发目标的制定以及药物研发要素的考量展开了探讨。让我们一起回顾现场精彩的报告和讨论。
主旨报告
黄钦博士（原国家药品审评中心生物统计学部部长、临床二部主审审评员、亦弘商学院研究员）通过精彩的报告，为与会者解读了新冠病毒感染疾病的特点及在研药物的基本情况，并对有效药物的研发目标和紧急状态下药物的研发要素提纲挈领地进行了分析。
新冠病毒感染疾病的特点从病毒的特性、流行病学特征以及其临床表现和疾病特征展开。通过上述特征的考量，为药物的研发找到目标和靶点。
2.流行病学特征
3.临床表现和疾病特征
二、如何制定有效治疗药物的研发目标？
如何在一定的药物研发周期内，综合考量药物有效性、安全性和质量可控性，药物研发目标，药物研发路径选择，常规路径逾越等问题，是研发目标制定中需要重点探讨的问题。
针对特效药（如化药、单克隆抗体、恢复期的血浆抗体）和预防性疫苗（灭活、减毒、蛋白疫苗、DNA/RNA疫苗）的研发，其研发流程的取舍，研发策略的选择，也是进一步考量和讨论的问题所在。
全球处于活跃状态的冠状病毒治疗用药物和疫苗管线见下表。
四、现有应对突发事件及药品研发涉及法律法规
黄钦博士就前述的研发目标及研发要素，提出了紧急状态药物研发的观点和建议。
嘉宾讨论
在黄钦博士的主持下，沙龙讨论嘉宾基于新冠病毒感染疾病的特点，重点针对有效药物研发目标的制定以及药物研发要素的科学考量进行了分享和讨论，并形成如下基本共识。
一、有效治疗药物的研发目标的制定
药物的研发过程中对疾病的自然史、发展、发病机理等的了解越深入，越有助于药物的研发。虽然现在有很多新冠病毒临床特征、流行病学特征等的报道，但其信息往往是局部的，了解仍然不够全面。基于此种情况，有效治疗药物研发目标的设定可从如下方面考量：
1.1 长期目标
新冠肺炎药物研发的长期目标，应以预防与治疗相结合，将具有靶向针对性的有效治疗药物与疫苗的研发上市，作为药物研发的长期目标。首先，应尽快出现有效的、可以被快速批准的化药上市，保证药物临床可及性，满足临床紧急治疗需求；同时，在未来（如1.5年）疫苗获批上市，以实现满足普遍人群的长期的预防需求的目标。
1.2 具体产品的研发目标
从产品的角度设定研发目标即TPP（目标适应症）。关注点主要包括：
确定产品的适应症人群：新冠病毒所致疾病的患者分为轻度、普通型、重型和危重型这四个亚群。从临床需求的角度来看，目前最关注防止普通型转化为重型，降低病亡率的迫切需求；
治疗手段：即单独用药或联合用药；
用药目的：即用于缓解患者病情进程或治疗疾病本身，还是针对某个亚群的某个特殊的临床症状；
注册策略的选择：即临床数据的使用；
最新政策的跟踪应用等。
1.3 老药新用或已有研发管线的进一步开发
在紧急状态下，效率最高的研发策略当属“老药新用”和“在研药物进一步开发”。因为这些药物成药性的问题已经解决，对药物理化性质、药理毒理也有一定程度的了解。无论从药物机理、体外试验、临床试验还是临床使用经验层面上，都应将对新冠病毒感染和相关并发症等可能有效的药物尽快应用于临床以验证其疗效和安全性。这可以作为应对当前疫情的研发短期目标来考虑。
1.4 生物治疗药物的研发考量
从特异性和非特异性药物角度来讲，非特异性药物主要包括广谱类生物药，如抗生素、抗病毒药物等；特异性药物包括针对新冠病毒特异性靶点的靶向药物和单克隆抗体等等，恢复期血浆也可看作是特异性药物，即从新冠病人等恢复期血清筛查分选出有效表位的中和抗体，此类药物也是后续的重要关注点。
从疾病的发展和进程来讲，早期应更关注抑制病毒扩增和载量的增加，以抗病毒的药物研发使用为主。后半期，更重视对细胞因子、炎症因子的控制，以达到控制疾病的目的。
1.5 预防性疫苗的研发考量
突发传染病下的预防性疫苗研发存在一定的滞后性，应以科学的态度评判紧急状态下的疫苗研发。从疫苗风险获益评估的角度，由于疫苗是为健康人接种免疫使用，故其安全性标准相比治疗用药物有更高的要求。疫苗的研发流程，必须经过体外动物实验的验证才可以进行疫苗Ⅰ期安全性验证、Ⅱ期有效性验证、Ⅲ期大规模的安慰剂对照组双盲实验。
新冠病毒与风疹病毒、乙脑病毒，以及EV肠道病毒等均为单股正链的RNA病毒，我国已有针对RNA病毒成功研发疫苗的先例。目前中国疾控中心和国内多家科研机构也成功地分离了首株新冠病毒，为疫苗的研发奠定了基础。
疫苗研发大致分为两类，即传统疫苗和基因工程疫苗。目前重组蛋白亚单位疫苗和核酸疫苗研发进度暂时领先，但后者目前尚无成功上市的先例。病毒载体的疫苗有埃博拉病毒疫苗应用的先例，但其是否适用于冠状病毒尚不确定。对于传统疫苗来说，如果采用灭活疫苗，其原理相对简单，但是对病毒株的筛选需要谨慎考虑。
同时，疫苗研发还须考虑在生产过程中的安全性问题，包括对厂房的安全性和安全级别的要求。
1.6 安全性有效性的基本考量
有效药物的研究需要从细胞实验、动物试验、到人体试验。仅体外数据无法证明药物在人体内的有效性，需要进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和人体PK试验确证有效性和安全性。
剂量合理性的评估，包括运用动物药效学数据或人体的PK数据模拟EC50，进而选择合适的剂量。因为针对不同的病毒，同一种药物的用法用量不一定完全相同，如埃博拉病毒的获益风险评估和新冠肺炎的风险评估完全不同。
二、紧急状态下药物的研发要素的考量
2.1 抗病毒药物的技术储备
针对抗病毒或抗菌类产品，可考虑国家审评机构与国家疾控部门进行合作，将此类药品作为战略储备，在疫情发生时，作为优先的筛选和考量。疫情解除，也应推进在研药物研究工作的持续开展，并作为后续疫情再次发生的应急保障。
2.2 临床研究能力的储备
从公共卫生应急的角度，由国家层面建立临床试验平台，以研究不同的治疗方案的疗效和安全性，以更快更高效地推进临床研究工作。
2.3 紧急状态下临床试验的实施规范
从临床角度上，应建立紧急状态下临床试验的实施规范预案。主要内容包括：
具体临床试验流程和规范的界定；
试验样本的数据采集：为尽量获得临床试验所需要的一致性数据，需由专业人员到一线病房获取患者数据，保证数据一致性，应同时确保对其的防护；
生物样本的送检：生物样本的冷链运输、送检过程的稳定性保障；
重症患者的知情同意签署。
2.4 审评审批的政策及技术指南
目前新冠病毒疫情批准的PCR核酸检测试剂盒和已开展临床试验的治疗药物，系依据《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》批准。该程序在执行层面还有待完善，如应进一步明确特别审评申请的申报和沟通交流的具体程序和时限；进一步细化审评技术指南，如临床前药效和毒性筛选研究、制备工艺和质量研究、人体临床试验等技术指南。需要关注的是突发紧急状态下药物的风险效益评估应与常态下的考量应有所区分。
另外，建议明确同情用药的管理要求，如新冠肺炎的治疗药物已有初步的安全性有效性数据，在病人知情同意并保证风险可控的情况下，以同情用药方式给予患者使用。
本期沙龙的问答下期推送，干货满满，敬请期待！
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